Ông là người Côi Trì, nay thuộc xã Yên Mỹ huyện Yên Mô, tỉnh Ninh Bình.

Theo bia "Côi Trì bi ký" do Ninh Tốn soạn năm 1769, thì tổ tiên ông thuộc dòng dõi Ninh Hữu Hưng, về ở Ninh Xá, huyện Chí Linh (Hải Dương)[1].

Tuy nhiên, Bia "Dã Hiên Tiên Sinh Mộ Biểu"[2], sách Ninh Tướng Công Hành Trạng[3] và Gia phả họ Ninh tại Côi Trì viết tổ tiên ông là Ninh công tự Doãn Chung từ thôn Ninh Xá huyện Vọng Doanh (nay thuộc xã Yên Ninh huyện Ý Yên, tỉnh Nam Định) tới "chiếm xạ" (?) tại Côi Trì vào khoảng năm Hồng Đức triều Hậu Lê khai khẩn đất rồi định cư luôn ở đó.

Cha Ninh Tốn là Ninh Ngạn (hiệu Dã Hiên, Hy Tăng)[3][4], một ẩn sĩ, là tác giả của hai tập sách: Vũ Vu thiển thuyết (Lời bàn nông cạn về thú ở ẩn) và Phong vinh tập (Tập thơ văn Vịnh gió). Bác của Ninh Tốn là Ninh Địch, đỗ Hoàng giáp khoa Mậu Tuất (1718) đời Lê Dụ Tông.

Từ nhỏ, Ninh Tốn đã nổi tiếng là thông minh, được cha cho trọ học ở kinh đô Thăng Long.

Năm 1762, ông đỗ Hương cống (tức cử nhân) lúc 19 tuổi. Sau đó, ông tiếp tục theo học với Tiến sĩ Vũ Huy Đỉnh. Ở đây ông kết thân với hai bạn học là Phạm Nguyễn Du và Vũ Huy Tấn.

Làm quan thời vua Lê chúa Trịnh (1770-1787)

Năm Canh Dần (1770), lúc 27 tuổi, Ninh Tốn có đến chơi rồi đề thơ ở núi Vân Lỗi (thuộc Thanh Hóa)[5]. Một hôm, chúa Trịnh Sâm đi xem xét phong tục, ngự chơi núi ấy, thấy bài thơ trên, liền mến tài thơ mà triệu ông vào giữ chức Thiêm tri binh phiên.

Năm Ất Mùi (1775), ông vâng lệnh vào triều nhận chức Hiệu thảo thự Sơn Nam hiến sứ.

Theo Việt sử thông giám cương mục thì năm này, ông cùng với Ngô Thì Sĩ, Phạm Nguyễn Du, Nguyễn Sá lo việc biên soạn Quốc sử.

Năm 1776, ông có tờ khải về các tệ nạn ở vùng ven biển ven sông, cùng nạn các lại dịch lấy cớ vì việc công để thu lúa, thu thủy sản, làm cho dân khổ. Nhờ vậy, nên có lệnh cấm nghiêm.

Năm Đinh Dậu (1777), ông làm Nhập thiêm sai công phiên, nhiều lần được theo xa giá đi công cán.

Trong những chuyến đi ấy, ông đã sáng nhiều thơ, sau gom lại thành tập "Tây hộ mạn hứng" (Những cảm hứng tản mạn trên đường hộ giá phía Tây), được Ngô Thì Nhậm, Phạm Nguyễn Du đánh giá cao.

Năm Mậu Tuất (1778), ông đỗ Hội nguyên tiến sĩ năm 35 tuổi, được cử làm Phụng tá quân hải lộ.

Năm 1779, ông được thăng tứ phẩm. Cha ông là Hy Tăng được phong Hàn lâm viện thị độc, mẹ là Lê Thị Liệu[6] được tặng Nghi nhân.

Năm Canh Sửu (1781), lúc ông 38 tuổi, được giữ chức Thiêm sai tri binh phiên, làm ở Viện cơ mật kiêm Quốc sử quốc luật toản tu, Đông các đại học sĩ, Thự Hình bộ hữu thị lang. Nhân lúc mang cáo sắc phong trở về làng, ông đi chơi núi Chuyết Sơn và làm tập Chuyết Sơn thi tự.

Năm 1786, ông làm Hiệp trấn ở Động Hải (thuộc huyện Lệ Thủy, tỉnh Quảng Bình).

Khi quân Tây Sơn đoạt thành Phú Xuân (1786), tiến đánh ra các đồn Cát Thanh, Động Hải thì ông bỏ đồn mà chạy [7]. Nhưng sau đó vẫn được giao chức Tham tri chính sự kiêm Bồi tụng cùng với Ngô Trọng Khuê.

Năm 1787, quân Tây Sơn do Võ Văn Nhậm chỉ huy đánh ra Bắc diệt Nguyễn Hữu Chỉnh. Chỉnh tâu với vua Lê Chiêu Thống, cho Nguyễn Như Thái làm Thống lĩnh, Ninh Tốn làm Tham tán quân vụ, đem quân họp với quân của Lê Duật, chống lại.

Vốn là người Côi Trì, am hiểu rõ vị trí chiến lược của Tam Điệp nên ông khuyên Nguyễn Như Thái nhanh chóng chiếm giữ để ngăn quân Tây Sơn. Nhưng mới tới Phủ Lý thì quân của Võ Văn Nhậm đã vượt qua Tam Điệp[8]. Lê Duật bị Ngô Văn Sở giết chết ở Cao Lũng, Nguyễn Như Thái bị tên bắn chết sau khi thua trận ở sông Giản (thuộc Ninh Bình), còn Ninh Tốn nhờ trốn vào nhà dân nên được thoát nạn [9].

Làm quan thời Tây Sơn (1788-1790)

Năm 1788, Bắc Bình Vương Nguyễn Huệ ra Bắc Hà diệt Vũ Văn Nhậm, rồi cho sắp đặt lại quan chức. Ninh Tốn được phong chức Hàn lâm trực học sĩ, để cùng với Nguyễn Thế Lịch, Nguyễn Bá Lân, Phan Huy Ích giúp Ngô Văn Sở và Ngô Thì Nhậm, cai quản đất Bắc.

Có các nhận định khác nhau về việc Ninh Tốn ra phục vụ Tây Sơn. Các tác giả của sách Thơ văn Ninh Tốn cho rằng đó là sự thức thời, tuy nhiên sách Đại Nam Liệt Truyện[10] viết "Ninh Tốn trước trốn tránh không chịu ra, Huệ bắt em là Hương Công lôi ra chém đi để cho Tốn sợ, sau Ninh Tốn mới ra".

Theo sử liệu [11] thì Ninh Tốn làm quan nhà Lê trải đến chức Hữu Thị lang, tước Trường nguyên bá.

Năm 1789, Khi nhà Lê mất, ông tiếp tục phục vụ nhà Tây Sơn, giữ chức Thượng thư Bộ Binh, tước hầu.

Và nhờ năm Canh Tuất (1790), ông có đề tựa tập thơ Hoa trình học bộ tập của thầy học là Vũ Huy Đĩnh và đề tựa cuốn sách y học Thai sản điều lý phương pháp tự của bạn là Hoàng Phong Ôn Phủ (tức Nguyễn Thế Lịch), mà người đời sau biết được vào năm đó (47 tuổi) ông đã xin về nghỉ ở quê.

Theo Từ điển bách khoa toàn thư Việt Nam thì Ninh Tốn mất năm 1790. Tuy nhiên, theo Gia phả họ Ninh[12], thì ông mất ngày 5 tháng 5 năm Ất Mão (1795).